DE60219478T2 - Orale gabe von 6-hydroxy-oxymorphon als analgetikum - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf eine Verwendung von 6-Hydroxyoxymorphon für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerzen, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung durch orale Verabreichung appliziert werden soll.
  • Cone, Edward J; "General procedure for the isolation and identification of 6-alpha and 6-Beta hydroxyl metabolites of narcotic agonists and antagonists with a hydromorphone structure", J. Chromatography, (1976), 129, 355–61, offenbart die Isolierung und Identifizierung von bestimmten 6-Alpha und 6-Beta Hydroxyl-Metaboliten von narkotischen Agonisten und Antagonisten unter Verwendung von Dünnschicht-Chromatographie und Gas-Chromatographie. Es wurde gefunden, dass einige der offenbarten Verbindungen narkotische Wirkung aufweisen.
  • US-A-5 629 011 offenbart eine Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung von polaren Metaboliten von Opioidanalgetika, die einen polaren Metaboliten eines Opioidanalgetikums und ein die Absorption förderndes Mittel umfasst. Bevorzugte Metaboliten sind als Morphin-6-Glucuronid und Morphin-6-Sulphat offenbart.
  • John L. Plummer, et al.; Pain, 40(1990) 339–347; Elsevier, "influence of polarity an dose-response relationships of intrathecal opioids in rats"; mutmaßt, dass in Menschen Opioide, die stärker polar sind als Morphin, wie 6-Hydroxyoxymorphon in Fällen nützlich sein können, in denen verlängerte Schmerzlinderung nach intrathekaler Verabreichung erwünscht ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist wie in den angeschlossenen Ansprüchen dargelegt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verwendung von 6-Hdroxyoxymorphon für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerzen, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung durch orale Verabreichung appliziert werden soll. Zur Erzielung des erwünschten analgetischen Effekts müssen die Spiegel von 6-Hydroxoxymorphon im Blutplasma während der Behandlung auf ungefähr 0,2 ng/ml angehoben werden, am Bevorzugtesten auf ungefähr 0,3 ng/ml. Ebenfalls vorgesehen ist eine Verwendung von 6-Hydroxyoxymorphon für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Schmerzen, die einen oder mehr als einen Träger, ein oder mehr als ein Verdünnungsmittel und ein oder mehr als ein pharmazeutisches Hilfsmittel enthalten, wobei diese pharmazeutischen Zusammensetzungen durch orale Verabreichung appliziert werden sollen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 stellt ein pharmakokinetisches Profil für 6-Hydroxyoxymorphon mit PID-Werten (pain intensity difference) dar.
  • Referenzfigur 2 stellt ein pharmakokinetisches Profil für Oxymorphon mit PID-Werten dar.
  • 3 stellt ein pharmakokinetisches Profil für 6-Hydroxyoxymorphon mit Angaben zum schmerzbedingten Behinderungsgrad dar.
  • Referenzfigur 4 stellt ein pharmakokinetisches Profil für Oxymorphon mit Angaben zum schmerzbedingten Behinderungsgrad dar.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die hierin beschriebenen Verwendungen sehen die Verabreichung einer pharmazeutische Zusammensetzung, die 6-Hydroxyoxymorphon als Wirkstoff enthält, vor. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die bevorzugte Zusammensetzung nur 6-Hydroxyoxymorphon (natürlich ausgenommen Träger, Verdünnungsmittel und andere pharmazeutische Hilfsstoffe). In anderen bevorzugten Ausführungsformen kann 6-Hydroxyoxymorphon mit anderen Opioiden oder anderen pharmazeutischen Substanzen kombiniert werden. So sieht zum Beispiel eine andere bevorzugte Ausführungsform Zusammensetzungen vor, die sowohl 6-Hydroxyoxymorphon und dessen Muttersubstanz Oxymorphon umfassen.
  • In zwei getrennten Studien wurden Blutplasmaspiegel und Indikationen für Schmerzlinderungen über einen Zeitraum von 12 Stunden danach aufgezeichnet. 14 zeigen die graphische Darstellung der Daten, in denen die zwei Studien kombiniert werden, so dass die Wirkung der Blutplasmaspiegel von Oxymorphon und von dessen Metaboliten 6-Hydroxyoxymorphon auf Schmerzen bewertet werden kann.
  • Die Verabreichung von Oxymorphon führt zu Blutplasmaspiegeln von Oxymorphon und all seinen Metaboliten, einschließlich 6-Hydroxyoxymorphon. Die Oxymorphonspiegel erreichen innerhalb von 2 Stunden einen Höhepunkt, fallen leicht ab und stabilisieren sich dann auf einem Plateauwert. Interessanterweise steigt der Wert 4–6 Stunden nach Verabreichung wieder an. Nach diesem Zeitraum fallen die Oxymorphonspiegel wieder ab und pendeln sich schließlich auf Werten in der Nähe des früheren Plateauwerts ein.
  • Wie im Fall von Oxymorphon erreichen auch die Blutplasmaspiegel von 6-Hydroxyoxymorphon innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung ihren Spitzenwert. Nach dem anfänglichen Spitzenwert ist jedoch eine mehr oder weniger gleichmäßige Abnahme der Plasmaspiegel von 6-Hydroxyoxymorphon zu beobachten.
  • Beim Vergleich dieser Werte mit den Schmerzprofilen kann ein Zusammenhang zwischen den Blutplasmaspiegeln von 6-Hydroxyoxymorphon und der Schmerzlinderung festgestellt werden. Die Schmerzintensität spiegelt nahezu die Spiegel von 6-Hydroxyoxymorphon wieder, und zwar mit wesentlicher Verbesserung der Linderung bei den mit den Blutspiegeln von 6-Hydroxyoxymorphon assoziierten Spitzen. Somit kann eine Schmerzlinderung durch Verabreichung von 6-Hydroxyoxymorphon alleine erzielt werden.
  • Zusätzlich zu den pharmakokinetischen Studien wurden Studien zur Bindung durchgeführt, um die Bindungsaffinität von 6-Hydroxyoxymorphon mit jener von Oxymorphon zu vergleichen. Die Ergebnisse werden in TABELLE 1 dargestellt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass 6-Hydroxyoxymorphon große Bindungsaffinität zu den d-, k- und P-Rezeptorstellen aufweist, die mit der Bindungsaffinität seiner Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Erfinder glauben, dass 6-Hydroxyoxymorphon auf Grund dieser Bindungsaffinität ähnliche analgetische Wirkung wie seine Muttersubstanz Oxymorphon aufweist. TABELLE 1: ASSAY-BERICHT
    6-Hydroxyoxymorphon Oxymorphon
    10 nm 1,0 E-8 10 μm 1,0 E-5 10 nm 1,0 E-8 10 μm 1,0 E-5
    Opiat, Delta 1 –4,12 % 90,48 % –18,26 % 89,03 %
    Opiat, Delta 2 (human, rekombinant) 7,19 % 55,45 % 7,76 % 72,74 %
    Opiat, Kappa (human, rekombinant) 2,45 % 62,47 % 10,35 % 89,41
    Opiat, Mu (human, rekombinant) 63,16 % 99,91 % 85,42 % 100,39 %
  • Dementsprechend wurden direkte Möglichkeiten zur Verwendung des Metaboliten 6-Hydroxyoxymorphon entwickelt. Es wird angenommen, dass das β-Isomer größere Wirksamkeit bei der Behandlung von Schmerzen aufweist.
  • In der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die entweder 6-α-Hydroxyoxymorphon, 6-β-Hydroxyoxymorphon oder Mischungen derselben aufweisen, verwendet.
  • Es können Formulierungen als Suspension, Sirup oder andere Flüssigkeit, Tablette, Kapsel, flüssigkeitsgefüllte Gelkapsel oder anderes festes oder halbfestes Mittel verwendet werden. Die Zusammensetzung kann in Form einer Depotformulierung vorliegen, einschließlich von Formulierungen, die zeitlich festgelegte, verzögerte und verlängerte Freisetzung vorsehen. Unabhängig von der Formulierung wird dem Patienten eine Menge an 6-Hydroxyoxymorphon zur Auslösung von Analgesie verabreicht. Die Blutplasmaspiegel von 6-Hydroxyoxymorphon müssen auf Werte, die ausreichend hoch sind, um das gewünschte Analgesie-Niveau auszulösen, erhöht werden.
  • Die verabreichte Menge ist abhängig von normalen Kriterien wie Gewicht des Patienten, Intensität des Schmerzes und andere Faktoren. Basierend auf pharmakokinetischen Studien sorgen Blutplasmaspiegel von ungefähr mindestens 0,2 ng/ml für einen gewissen analgetischen Effekt. Die obere Begrenzung des Plasmaspiegels wird letztendlich durch Sicherheitsbedenken bestimmt. Wird ein beliebiges Opioid, einschließlich 6-Hydroxyoxymorphon, überdosiert, so kann dies respiratorische Insuffizienz und andere unerwünschten Nebenwirkungen mit sich bringen und sogar zum Tode führen. Der Blutplasmaspiegel von 6-Hydroxyoxymorphon muss auf mindesten 0,3 ng/ml angehoben werden. Es ist möglich, dass mehrere nacheinander verabreichte Dosen erforderlich sind, um diese Blutspiegel aufrecht zu erhalten.
  • Die bevorzugte Verabreichung besteht in 6-Hydroxyoxymorphon mit geeigneten Trägern und pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie dem Fachmann sofort ersichtlich sein wird. In den daraus resultierenden Blutplasmaspiegeln ist deshalb in diesen bevorzugten Verabreichungen im Wesentlichen kein Oxymorphon vorhanden.

Claims (6)

  1. Verwendung von 6-Hydroxyoxymorphon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Schmerzbehandlung, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung durch orale Verabreichung appliziert werden soll.
  2. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei es sich bei der pharmazeutischen Zusammensetzung um eine orale Applikationsform ausgewählt aus einer flüssigen Formulierung, Sirup, Suspension, festen Formulierung, Tablette, Kapsel, flüssigkeitsgefüllten Gelkapsel und einer halbfesten Formulierung handelt.
  3. Verwendung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich zu dem 6-Hydroxyoxymorphon einen oder mehr Träger, Verdünnungsmittel und Arzneiträger umfasst.
  4. Verwendung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich zu dem 6-Hydroxyoxymorphon einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
  5. Verwendung wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei es sich bei dem anderen pharmazeutischen Wirkstoff um ein Opioid handelt.
  6. Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung sowohl 6-Hydroxyoxymorphon als auch Oxymorphon umfasst.
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